Antonio de Mendoza y Pacheco nació cerca de Granada en una de las familias más antiguas y famosas del país. Entró al servicio del emperador Carlos V, para el que realizó una serie de exitosas misiones diplomáticas en Italia. Luego fue seleccionado para convertirse en el primer virrey español de Nueva España en el Nuevo Mundo, donde llegó en 1535.
Mendoza resultó ser un prudente, firme y trabajador virrey. Tuvo la difícil tarea de consolidar la autoridad real, corregir los abusos de los funcionarios anteriores, completar la pacificación y convertir al cristianismo a los pueblos conquistados, promoviendo la prosperidad económica de la nueva colonia para obtener los máximos beneficios para el tesoro real.
Mendoza mostró una preocupación muy patriarcal por los indígenas e hizo mucho para asegurar un mejor tratamiento y condiciones jurídicas para ellos. Cualquier signo de rebelión, sin embargo, era reprimido despiadadamente. Tampoco adhería a las opiniones de los defensores liberales de los derechos indígenas como Bartolomé de Las Casas, quien persuadió a la Corona para promulgar las Leyes Nuevas de Indias (1542), que eximía a los indígenas de trabajos forzados en las minas y en las tierras de su amos españoles. Convencido de que esto sólo llevaría a un caos económico y llevaría a los españoles a rebelarse, Mendoza suspendió las Leyes Nuevas, hasta que fueran rescindidas.
Mientras estaban reprimiendo un levantamiento indígena, los hombres de Mendoza tuvieron la buena fortuna de encontrar los ricos yacimientos de plata de Zacatecas, que proporcionarían a la Corona una de sus mayores fuentes de ingresos en el Nuevo Mundo. Además de la minería, el virrey también alentó la producción de trigo, aceitunas, seda, tela, ganado, y otras actividades similares.
Su gran interés en la exploración despertó la envidia de Hernán Cortés, que había conquistado México siendo recompensado con grandes propiedades en el lugar. Mendoza envió barcos para explorar el Pacífico y en 1542 envió una expedición hacia el norte, bajo el mando de Francisco Vásquez de Coronado en un vano intento de descubrir las legendarias Siete Ciudades de Cíbola, que él creía era un imperio más poderoso que el de los aztecas.
Agotado después de 15 años de desempeñar a conciencia sus variadas funciones, Mendoza pidió permiso para finalizar sus días en España. Sin embargo, este pedido le fue denegado, siendo en cambio enviado a Perú para consolidar la autoridad real después de una guerra civil entre los conquistadores.
Uno de sus primeros actos fue enviar a su hijo a inspeccionar e informar sobre las condiciones en las que los indígenas estaban trabajando en las minas. Mendoza cayó enfermo y murió antes de poder introducir las reformas que creía necesarias, pero que necesitaban ser implementadas con mucho tacto para no provocar nuevos disturbios entre los españoles rebeldes.
Fue recordado como un severo pero humano y justo administrador, verdaderamente preocupado por el bienestar de las personas bajo su jurisdicción, pero con su lealtad dedicada al servicio de la Corona.