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Ben Campbell (Jim Sturgess) es un tímido pero brillante estudiante del M.I.T. quien, necesitando pagar sus estudios, encuentra la solución en las cartas.

Ben es reclutado para unirse a un grupo formado por los estudiantes más talentosos de la universidad, quienes todos los fines de semana viajan a Las Vegas con identidades falsas, para torcer a su favor la suerte en el blackjack.

Liderados por el poco ortodoxo y genio profesor Micky Rosa (Kevin Spacey), tienen un método por el cual, a través del conteo de las cartas y empleando un complejo sistema de señales, les permite de ganar en todos los grandes casinos.

Seducido por el dinero, el estilo de vida de Las Vegas y por su inteligente y sexy compañera de equipo Jill Taylor (Kate Bosworth), Ben comienza a jugar al límite, llamando la atención del jefe de seguridad de los casinos: Cole Williams (Laurence Fishburne).

21 está inspirada en una historia real.