Cuando tres fans de los Muppets se enteran que un magnate petrolero llamado Tex Richman (Chris Cooper), planea arrasar el Teatro de los Muppets para perforar y extraer el petróleo hallado debajo del viejo estudio, Walter, su hermano Gary (Jason Segel) y Mary (Amy Adams), la novia de Gary, viajan desde Smalltown a Los Angeles para montar el mayor show de los Muppets jamás visto y recaudar los US$ 10 millones necesarios para salvar el teatro.
Los tres fanáticos deciden reunir nuevamente a los Muppets, cuyas vidas ahora han tomado rumbos diferentes: Fozzie trabaja en un casino de Reno con una banda tributo llamada los Moopets; Miss Piggy es una editora de moda de talla grande de la revista Vogue Paris; Animal se encuentra en una clínica de Santa Bárbara para aprender a controlar su ira; y Gonzo es un magnate de la industria de la fontanería.
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